"Covid-19 İnsan Yapımı Değil"

[@Heliosaga]

SARS-CoV-2 ve ilişkili virüslerin halka açık genom dizilimleri üzerinde yapılan analiz, virüsün bir laboratuvarda üretildiğine veya başka bir şekilde tasarlandığına dair hiçbir kanıt bulamadı. Scripps Research’te immünoloji ve mikrobiyoloji alanında doçent doktor ve makalenin yazarı olan Kristian Andersen’in sözleri şöyle:

"The proximal origin of SARS-CoV-2 (SARS-CoV-2’nin en olası kökeni)" başlıklı makalenin diğer yazarları arasında Tulane Üniversitesi’nden Robert F. Garry, Sydney Üniversitesi’nden Edward Holmes, Edinburgh Üniversitesi’nden Andrew Rambaut ve Columbia Üniversitesi’nden W. Ian Lipkin bulunuyor.


Koronavirüs ailesi, oldukça farklı şiddette hastalıklara yol açabilen büyük bir virüs ailesidir. Koronavirüsün yol açtığı bilinen ilk ağır hastalık, 2003’te Çin’de ortaya çıkan ağır akut solunum yolu yetersizliği sendromu (Severe Acute Respiratory Syndrome-SARS) salgın hastalığıdır. İkinci ağır hastalık salgını ise 2012’de Suudi Arabistan’da Orta Doğu Solunum Yetmezliği Sendromu'dur (Middle East Respiratory Syndromei, MERS).

31 Aralık 2019 tarihinde de Çin yetkilileri, ağır hastalığa yol açan yeni tip bir koronavirüs salgını konusunda Dünya Sağlık Örgütü’nü alarma geçirdi, bu virüs daha sonra SARS-CoV-2 olarak adlandırıldı. 20 Şubat 2020 tarihi itibarıyla yaklaşık 167.500 COVID-19 vakası bildirildi, hafif seyreden birçok vaka da muhtemelen teşhis edilemedi. Virüs 6.600’den fazla kişinin ölümüne neden oldu.

Salgın hastalık başladıktan kısa bir süre sonra Çinli bilim insanları SARS-CoV-2 genomunun dizilimini çıkardılar ve bu veriyi tüm dünyadaki araştırmacılarla paylaştılar. Elde edilen genomik dizilim, Çin yetkililerinin salgın hastalığı hızla tespit ettiklerini ve tek bir kişinin COVID-19 hastalığına yakalanmasının ardından bu hastalığın insandan insana bulaşması nedeniyle vakaların arttığını gösterdi. Andersen ve diğer birçok araştırma kurumundaki araştırmacılar ortak bir çalışmada bu dizilim verisini kullandı ve SARS-CoV-2’nin en belirgin birkaç özelliğine odaklanarak kökenlerini ve evrimini araştırdı.

Bilim insanları virüsün insan ve hayvan hücrelerine tutunup bu hücrelere girmesini sağlayan proteinlerinin (S proteinlerinin veya mızrak proteinlerinin), yani virüsün dışındaki saldırı organlarının genetik şablonunu incelediler. S proteininin özellikle iki önemli özelliğine odaklandılar: konak hücrelere tutunan, bir tür kanca denebilecek reseptör bağlanma bölgesi (receptor-binding domain-RBD) ile virüsün çatlayarak konak hücrelere girmesini sağlayan, moleküler bir konserve açacağı denebilecek yarılma bölgesi (cleavage site).

Bilim insanları, SARS-CoV-2’deki S proteinlerinin RBD kısmının insanlarda kan basıncını düzenleyici bir reseptör olan ACE2 hücrelerinin dışındaki moleküler bir özelliği hedef alacak şekilde evrimleştiğini buldular. SARS-CoV-2’deki S proteini insan hücrelerine o kadar iyi bağlanıyordu ki bilim insanları virüsün genetik mühendisliğinin bir ürünü değil, doğal seçilim sonucunda ortaya çıktığı sonucuna vardılar.






Nature MedicineSARS-CoV-2’nin omurgasından, yani moleküler yapısının bütününden elde edilen veriler de doğal evrime dair bu kanıtı destekliyordu. Eğer birileri hastalık oluşturan yeni bir koronavirüs üretmeye çalışsaydı, hastalığa yol açtığı bilinen bir virüsün omurgasını kullanarak bunu yapardı. Ancak bilim insanları, SARS-CoV-2 omurgasının bilinen mevcut koronavirüslerin omurgasından önemli ölçüde farklı olduğunu ve yarasalarla karıncayiyenlerde bulunan ilişkili virüslere daha çok benzediğini buldular. Andersen şunları söylüyor:

Virüsün bu iki özelliği, yani S proteininin RBD kısmındaki mutasyonlar ve kendine özgü bir omurgası olması, SARS-CoV-2’nin laboratuvarda oynanarak üretilme olasılığını ortadan kaldırıyor.

İngiltere merkezli Wellcome Trust’ta salgın hastalıklar yöneticisi Dr. Josie Golding, Andersen ve meslektaşlarının bulguları hakkında şunu söylüyor:

Bu bulgular, COVID-19’a yol açan SARS-CoV-2 virüsünün kökenleri hakkında ortalıkta dolaşan söylentilere kanıta dayalı bir bakış açısı getirmesi nedeniyle kritik bir öneme sahip. Araştırmacılar virüsün doğal evrim sonucunda oluştuğunu bularak kasıtlı bir genetik mühendislik sonucunda ortaya çıktığına dair yapılan spekülasyonlara son verdiler.

Virüsün Evrimine Yönelik 2 Olası Senaryo

Andersen ve meslektaşları, yaptıkları genomik dizilim analizine dayanarak SARS-CoV-2’nin kökenlerinin büyük olasılıkla şu iki senaryodan birini izlediği sonucuna vardılar.


İnsan Dışı Konakta Evrim

Birinci senaryoya göre, virüs insan-dışı bir konakta doğal seçilim yoluyla bugünkü hastalık oluşturan durumuna evrim geçirdi ve sonra insanlara sıçradı. Daha önceki koronavirüs salgınları insanların misk kedileri (SARS) ve develerle (MERS) doğrudan teması sonucunda virüse yakalanmalarıyla çıkmıştı. Araştırmacılar, SARS-CoV-2’nin yarasalarda bulunan bir koronavirüse çok benzemesi nedeniyle büyük olasılıkla yarasalardan geçtiğini düşünüyorlar. Ancak virüsün yarasadan doğrudan insana geçtiğine dair bir vaka bulunmadığından yarasalarla insanlar arasında bir ara konak olabileceği düşünülüyor.

Bu senaryoda, SARS-CoV-2’deki S proteininin kendine özgü iki özelliği de (hücrelere bağlanan RBD kısmı ile virüsün açılmasını sağlayan yarılma bölgesi), virüs insanlara geçmeden önce bugünkü durumuna evrimleşmiş olmalı. Bu durumda virüs, hastalığa yol açan ve insandan insana yayılabilmesini sağlayan özelliklerini zaten geliştirdiği için günümüzdeki salgın hastalık muhtemelen insanlar enfekte olur olmaz hızlı bir şekilde ortaya çıkmış olmalı.


İnsan İçinde Evrim

Diğer senaryo önerisine göre ise, virüsün hastalığa yol açmayan bir formu bir hayvan konaktan insanlara sıçradıktan sonra bugünkü hastalık oluşturan durumuna insanda evrimleşti. Örneğin Asya ve Afrika’da yaşayan armadillo benzeri bir memeli olan karıncayiyenlerdeki bazı koronavirüslerin RBD yapısı, SARS-CoV-2’dekine çok benzerdir. Karıncayiyendeki bir koronavirüs, doğrudan ya da misk kedisi veya gelincik gibi bir ara konak aracılığıyla insana bulaşmış olabilir.

Daha sonra da SARS-CoV-2’nin diğer ayırt edici S protein özelliği olan yarılma bölgesi, muhtemelen salgın hastalığın başlamasından önce virüsün insanlarda fark edilmeden belli ölçülerde dolaşması yoluyla bir insan konakta evrimleşmiş olabilir. Araştırmacılar SARS-CoV-2 yarılma bölgesinin, insandan insana çok kolay bulaşan kuş gribi suşlarındakine benzediğini buldular. SARS-CoV-2, bu kadar ağır bir hastalığa yol açan yarılma bölgesini insan hücrelerinde evrimleştirmiş ve artık muhtemelen insandan insana daha fazla yayılma yeteneğine sahip olduğundan kısa süre içerisinde bugünkü salgın hastalığı başlatmış olabilir.

Çalışmanın eş yazarı Andrew Rambaut, hangi senaryonun gerçekleştiğini bulmanın bu noktada imkansız olmasa bile çok zor olduğuna dikkat çekiyor. Eğer SARS-CoV-2 bugünkü hastalık yapıcı formundayken bir hayvandan insanlara bulaştıysa bu durum gelecekte başka salgınların olma olasılığını arttırıyor, çünkü virüsün hastalığa neden olan suşu hâlâ hayvanlarda dolaşıyor olabilir ve yeniden insanlara sıçrayabilir. Ancak hastalığa yol açmayan bir koronavirüsün insanlara bulaşıp SARS-CoV-2’ye benzer özellikler evrimleştirmesi olasılığı daha düşüktür.

[@Heliosaga]

"Koronavirüs Gözümüzün Önünde Evrimleşiyor"


Virüsler, canlı varlıklar olmasalar bile, genetik materyale sahip oldukları ve bu bilgiyi kopyalayabildikleri için doğadaki evrim yasasının şartlarını sağlıyorlar; dolayısıyla evrimleşmek zorundalar. COVID-19 salgınının baş rolündeki SARS-CoV-2 virüsü de bu doğa yasasından muaf değil. Virüs üzerinde yapılan genomik analizler, evrimin izlerini net bir şekilde görmemizi sağlıyor.

Aralık'tan Şubat'a kadar hastalardan elde edilen 108 virüs genomu incelendiğinde aminoasit değişikliğine yol açmayan 98 nokta mutasyon saptanmıştır. Bu, virüsün negatif seçilim baskısı altında olduğuna işaret etmektedir. Yani konakla etkileşimi çerçevesinde, genom ölçeğinde "şimdilik" optimal (en uygun) bir duruma ulaşmıştır ve kazanacağı yeni özelliklerin hiçbiri kendisini şu anda olduğundan daha fazla çoğaltmasına izin vermediği için, risk getiren aminoasit değişimleri evrimsel süreçte hızla elenmektedir (negatif doğal seçilim).


Evrimle ilgili en kritik seçilim baskısının, virüsün hücrelere tutunma bölgesi mızrak (İng: "spike") proteinlerinde ve bu proteinleri kodlayan genlerde görüyoruz. Bu kısımları tepedeki fotoğrafta görebilirsiniz.
Taç (İng: "corona") şeklinde olduğu için, virüse ismini veren de bu proteinlerdir. Virüsün bu kısmı, pozitif seçilim baskısı altındadır; yani bir anlamda yeni özellik kazanmaya, tutunma etkinliğini değiştirmeye çok açıktır. Bu durum, bu etkileşim bölgesine yönelik ilaç geliştirme açısından önem arz edebilir.




İlgili gen bölgesini gösteren bir görsel bioRxiv

Virüsün Evrimi Sürüyor!

Ilımlı değişkenliğe sahip bir virüs olsa da tek iplikli RNA'ya sahip SARS-CoV 2'nin evrimi sürüyor. Singapur’da 8 hastadan elde edilen SARS-CoV-2’nin ORF8 adı verilen çoğalmayla ilişkili genomik bölgesinde, 382 nüklotit uzunluğunda eksilmeye neden olan bir mutasyon saptanmıştır. Bu mutasyonun tam olarak neye yol açacağı henüz bilinmiyor; ancak bu bölge, virüsün çoğalma mekanizmasıyla ilişkili bir bölgedir.

İşin ilginç yanı, önceki SARS salgınları sönümlenirken, SARS salgını boyunca etkin olan virüslerdeki aynı bölgede gerçekleşen eksilmeler bu sönümlenme sürecine eşlik etmişti. Evrim, SARS-CoV-2 özelinde de gözümüzün önünde sürüyor diyebiliriz.




Viral evrim filogenetiği bioRxiv

Sadece bundan yola çıkarak bu hastalığın sönümlenmeye başladığını söylemek mümkün değil; ancak RNA genomuyla uyumlu olarak, bu virüsün ortaya çıktıktan sonra durmaksızın değiştiğini ortaya koyuyor.

Bir popülasyondaki genetik çeşitlilik ne kadar fazlaysa bu popülasyonun (tek tek bireylerin değil) karşılaşacağı herhangi bir duruma karşı hazırlıklı olma şansı o kadar artar. Yani biz virüsü yaydıkça virüsün bu anlamda hazırlıklı olmasının da önünü açıyoruz.
Virüsün geçirdiği değişiklik bağlamında odakta insan hücrelerine girmek için kullandığı bağlanma reseptör bölgesi var çünkü buranın değişkenliğe daha açık olduğu da biliniyor. Örneğin yarasadaki virüslerle SARS-Cov-2'nin bağlanma bölgeleri %98 oranında aynı. Fakat %2'lik fark insana bulaşıcılık kazanmasına yol açmış.

Öte yandan yeni virüsün tutunma proteininin insan hücrelerindeki reseptörlere olan bağlanma ilgisi 2003'teki salgına yol açan eski virüse göre 10-20 kat daha fazla. Bu yüzden tam da bu bağlanma bölgesinin yapısı Angström ölçeğinde incelenerek ortaya çıkarılmaya çalışılıyor. Bu değişimin önemi şu: Bu iki virüsün bağlanma bölgeleri de %98 oranında benzerlik gösterse de eski virüsün bağlanma bölgesinin ürettirdiği antikorlar yeni virüse karşı pek işe yaramıyor. %2'lik farklılık buna da yol açıyor. Yani ilaç geliştirilirken yeni virüsün bağlanma bölgesi kullanılmak zorunda.

Mutasyon oldukça bağlanma bölgesinde değişen aminoasit dizisinin elektriksel, biyokimyasal özellikleri değişir dolayısıyla o bölgenin üç boyutlu yapısı, çekim kuvvetleri ve sonuçta bağ kurma potansiyeli farklılaşır. Bu bölgenin yapısı iyi bilinirse genetik mühendislik yoluyla aminoasit diziliminde kimi değişiklikler meydana getirilerek antijenliğini artırıcı değişiklikler laboratuvarda yapılabilir ve salt bu bağlanma bölgesi insanlara verilmek suretiyle, çok daha etkili olan aşılar üretilebilir.

Virüs yayıldıkça bu bölgelerin değişme olasılığı var, bu süreç rastgeledir ve özellikle genetik sürüklenme dediğimiz süreç devrededir. İşte bu yüzden, biraz geç kalmış olsak da, virüsü yayarak evrimine, değişimine olanak tanımak ilaç tasarımını dahi etkileyecek bir süreçtir.

Kaynaklar- Evrimağacı
Çevirmen - Şule Ölez